Сериал «Сто лет одиночества» рассказывает о жизни небольшого городка Макондо, удаленного от цивилизации и суеты. Здесь время течет иначе, чем на «большой земле». Главные герои – семья Буэндиа, навсегда обреченная на одиночество. Ни друзья, ни родные, ни поиски настоящей любви не способны освободить их от древнего проклятия, наложенного предком Хосе Аркадио.

В молодости он случайно убил человека, и теперь призрак этой жертвы преследует всех его потомков, обрекая их на вечные муки в одиночестве. Женитьба на собственной кузине Урсуле стала осознанным выбором, который также отразился на чистоте крови их рода. Хосе Аркадио основал этот уединенный городок, но вскоре после завершения строительства получил жуткое предсказание из потустороннего мира: однажды его творение будет стерто с лица земли.

В попытках предотвратить это он увлекся эзотерикой и сеансами связи с духами, но эти старания лишь привели к полной потере рассудка. Расплачиваться за его необдуманные поступки и самонадеянность приходится потомкам, которые живут без смысла и надежды на лучшее будущее.